JCO：新辅助免疫治疗标志性研究3年随访数据公布，再现新辅助生存获益！

外科手术是根治早期肺癌的最重要手段之一，然而占肺癌85%左右的非小细胞肺癌（NSCLC）中，仅有30%-40%的患者肿瘤可切除，且单纯接受手术治疗的患者长期生存率低，面临复发和转移风险。现有的辅助和新辅助化疗，新辅助化疗和辅助化疗仅可改善5%的NSCLC的5年总生存（OS）率，尚未满足临床需求[1,2]。

随着免疫治疗的发展，新辅助免疫治疗打破了NSCLC的治疗僵局。在手术前对患者进行免疫抗肿瘤治疗，可以通过术前激活患者体内的先天性免疫和特异性免疫系统，诱导肿瘤浸润免疫细胞发挥作用，直接杀伤患者体内肿瘤细胞，降低肿瘤分期，展现出良好的病理缓解效果 [3,4]。

新辅助免疫治疗模式图

近期，新辅助免疫治疗的标志性研究——NADIM试验的3年生存率随访结果，在Journal of Clinical Oncology杂志以论文形式刊发，并且评估了循环肿瘤DNA（ctDNA）对患者预后的预测价值[5]。

研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，3年OS率为81.9%，在按方案治疗（PP）人群中上升至91.0%。研究还显示，ctDNA的清除可以显著预测长期生存（PFS：HR=0.3，P=0.072；OS：HR=0.05，P=0.024），而肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达水平均不能预测预后。

论文首页截图

此次研究结果凸显了新辅助纳武利尤单抗联合化疗，显著延长IIIA期NSCLC生存的实力，提示其优异的应用前景。另外，ctDNA清除也有望作为新辅助免疫治疗长期生存预测指标。接下来，我们就一起来看看这个研究是如何开展的。

NADIM是一项多中心、开放标签、单臂、II期研究，共入组46例IIIA期可切除NSCLC患者。患者接受纳武利尤单抗（固定剂量360mg）联合紫杉醇（200 mg/㎡）及卡铂（AUC=6）治疗，每21天一个周期。接受3个周期治疗后，手术在最后一个周期治疗结束后42～49天内进行。从手术后的3～8周开始，患者接受1年的纳武利尤单抗术后维持治疗。

研究主要终点为ITT人群24个月的无进展生存期（PFS），3年OS和ctDNA分析是此试验的次要终点。此前报告的研究数据显示，所有患者均实现完全切除（R0切除），术后的客观缓解（ORR）率为76%，主要病理缓解（MPR）率为82.9%，病理完全缓解（pCR）率为63%。然而，判定疗效的金标准仍然是OS数据，由于新辅助免疫治疗使用时间较短，目前还比较缺乏有关长期预后的研究。

本次公布的NADIM研究最新数据显示，ITT人群的36个月和42个月PFS一致，均为69.6%；而在PP人群中，36个月和42个月的PFS同样也都是81.1%。同样令人惊喜的是，ITT人群36个月和42个月的OS分别为81.9%和78.9%，PP人群36个月和42个月时的OS为91.0%和87.3%。出色的PFS及OS数据，提示了PP及ITT人群从治疗中的显著获益，这些数据与历史对照数据相比也明显提高。

ITT人群的PFS和OS数据（N=46）

作为免疫治疗长期生存的预测指标，TMB、PD-L1在其它临床试验中有不俗的表现[6,7]。但在NADIM研究中，两种标志物却纷纷折戟：PD-L1在肿瘤细胞中的表达与PFS或OS的改善无关，TMB也与生存结果无关；然而ctDNA的表现极佳，数据显示，ctDNA不仅与肿瘤大小显著相关，并且ctDNA水平低（1%突变等位基因频率/MAF）的患者与ctDNA水平高的患者相比，PFS和OS有明显的改善（HR：0.20；HR：0.07）。

根据基线ctDNA水平分层的PFS和OS数据

为了更好地探究ctDNA与生存预后的关系，NADIM研究将传统的基于CT扫描和RECIST V1.1标准评估的临床反应与预后情况进行分析，发现传统方法并不能很好地预测生存预后：CT扫描提示的完全缓解（CR），部分缓解（PR）人群和疾病稳定（SD）人群，OS与PFS均没有显著差异。

不过，在26名达到pCR的患者中，有两名患者死于新冠肺炎，没有显示出疾病进展。若不将新冠肺炎死亡作为竞争性死亡事件处理，pCR率与OS与PFS也并不相关；但若排除新冠肺炎的影响，pCR率依然与更好的PFS相关。

基于CT扫描、病理评估和ctDNA的肿瘤反应对治疗评估的预后价值

与传统方法不同，新辅助免疫治疗后无法检测到ctDNA水平，则与PFS和OS的改善显著相关（HR：0.26；HR：0.04）。为了评判这个模型预测结果与实际情况的一致程度，研究人员还计算了ctDNA预测生存期的C指数，结果表明新辅助治疗后根据ctDNA水平预测OS的C指数（0.82）优于 RECIST标准（0.72）。除此之外，研究人员也发现，若结合ctDNA数据，CT结果也可以更好地说明预后情况。因此，ctDNA有望作为OS的预测指标。

根据新辅助治疗后的ctDNA水平以及根据CT扫描评估的临床反应得出的PFS和OS数据

从NADIM研究3年随访结果可以看出，新辅助纳武利尤单抗联合化疗，能够为可切除IIIA期NSCLC人群进一步带来病理缓解和生存获益，而ctDNA清除以及pCR有望作为长期生存的预测指标。不过，后续仍需更多的大样本III期随机对照研究，来进一步证实免疫检查点抑制剂在新辅助免疫治疗中的效果以及安全性，为其成为临床标准治疗提供更多证据支持。